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Diagnóstico genético del síndrome de Rett: primer paso para una terapia farmacológica. Estudio en los genes implicados y correlación fenotipo-genotipo

Período:
3 años

Lugar de ejecución y equipo:
Hospital San Juan de Dios

Antecedentes

El síndrome de Rett (RTT; OMIM 312750) Rett, 1966) es una grave enfermedad del neurodesarrollo, que afecta principalmente a niñas. Estudios epidemiológicos actualizados reportan una prevalencia de 1:10 000 de recién nacidas, siendo la causa de retraso mental más frecuente en niñas después del síndrome de Down.

Se caracteriza por un periodo de desarrollo aparentemente normal durante los primeros 6-18 meses de vida y seguido por una regresión de las funciones adquiridas a nivel motor, con, pérdida del lenguaje, conducta autista, apraxia de la marcha, espasticidad progresiva, epilepsia, detención del crecimiento del perímetro craneal y la presencia de estereotipias características de lavado de manos. Existe una gran variabilidad en el grado de severidad y la forma de progresión de la enfermedad. Por ello existe la forma clásica y las variantes clínicas atípicas El diagnóstico se realiza aplicando los criterios clínicos básicos, criterios de soporte y de exclusión (Baden-Baden 2001).

Objetivo principal

• Estudiar el genotipo de los pacientes con RTT en las que no se ha encontrado una mutación puntual en los exones 3 y 4, ni grandes reordenamiento génicos del gen MECP2. Búsqueda de mutaciones en los genes CDKL5 y FOXG1 en las formas atípicas del RTT, variante con epilepsia precoz y forma congénita respectivamente.
• Estudiar el fenotipo de las pacientes con los ítems recogidos en la base datos utilizados específicamente para el RTT; definir su forma clínica (clásica o variante) y determinar la severidad clínica aplicando nuestro check-list de discapacidad.
• Correlacionar el fenotipo con el genotipo con el fin de poder ofrecer un pronóstico clínico y un consejo familiar y prenatal.

Objetivos secundarios

• Estudiar el genotipo de los pacientes con RTT en las que no se ha encontrado una mutación puntual en los exones 3 y 4, ni grandes reordenamientos génicos del gen MECP2. Según la clínica que presente el paciente, la búsqueda de mutaciones se centrará en uno u otro gen:
  • forma clásica: búsqueda de mutaciones en las regiones no codificantes (exones 1 y 2) del gen MECP2, a nivel de DNA y RNA para descartar los fenómenos de exon skipping e intron inclusión. Confirmación de los resultados por estudios funcionales.
  • forma congénita: búsqueda de mutaciones en el gen FOXG1.
  • variante con epilepsia precoz: búsqueda de mutaciones en el gen CDKL5/NTNG1.
  • las demás formas atípicas: búsqueda de mutaciones en los genes que se vayan describiendo como responsables del RTT.
• Determinar el genotipo del polimorfismo V66M del gen BDNF en todas las pacientes RTT. Este polimorfismo parece tener un papel importante en la aparición de crisis epilépticas en RTT, y así se puede llegar a un pronóstico en la aparición de epilepsia y la gravedad de la misma.
• Comprobación de todas las mutaciones no descritas y polimorfismos encontrados en nuestra serie mediante distintos ensayos de expresión proteica.
• Realizar estudios de inactivación del cromosoma X en los progenitores, para conocer el origen del cromosoma X portador de la mutación.

Presupuesto:

Presupuesto 3 años: 310.844 €