Diagnòstic genètic de la síndrome de Rett: primer pas per una teràpia farmacològica. Estudi en els gens implicat i correació fenotip-genotip
Període:
3 anys
Lloc d'execució i equip:
Hospital Sant Joan de Déu
Antecedents
La síndrome de Rett (RTT; OMIM 312750) Rett, 1966) és una greu malaltia del neurodesenvolupament, que afecta principalment a nenes. Estudis epidemiològics actualitzats reporten una prevalença de 1:10 000 de nounades, és la causa de retard mental més freqüent en nenes després de la Síndrome de Down.
Es caracteritza per un període de desenvolupament aparentment normal durant els primers 6-18 mesos de vida i seguit per una regressió de les funcions adquirides a nivell motor, amb pèrdua del llenguatge, conducta autista, apràxia de la marxa, espasticitat progressiva, epilèpsia, aturada del creixement del perímetre cranial i la presència de estereotípies. Existeix una gran variabilitat en el grau de severitat i la forma de progressió de la malaltia. Per això, diferenciem la forma clàssica i les variants clíniques atípiques. El diagnòstic es realitza aplicant els criteris bàsics; criteris del suport i d'exclusió (Baden-Baden 2001).
Objectius principals
- Estudiar el genotip dels pacients amb RTT en les que no s'ha trobat una mutació puntual en els exons 3 i 4, ni grans reordenació gènics del gen MECP2. Recerca de mutacions en els gens CDKL5 i FOXG1 en les formes atípiques de l'RTT, variant amb epilèpsia precoç i forma congènita respectivament.
- Estudiar el fenotip de les pacients amb els ítems recollits a la base dades utilitzades específicament per a l'RTT; definir la seva forma clínica (clàssica o variant) i determinar la severitat clínica aplicant el nostre check-list de discapacitat.
- Correlacionar el fenotip amb el genotip amb la finalitat de poder oferir un pronòstic clínic i un consell familiar i prenatal.
Objectius secundaris
- Estudiar el genotip dels pacients amb RTT en les que no s'ha trobat una mutació puntual en els exons 3 i 4, ni grans reordenacións gèniques del gen MECP2. Segons la clínica que presenti el pacient, la recerca de mutacions es centrarà en un o altre gen:
- Forma clàssica: cerca de mutacions en les regions no codificants (exons 1 i 2) del gen MECP2, a nivell de DNA i RNA per descartar els fenòmens de exon skipping i intron inclusió. Confirmació dels resultats per estudis funcionals.
- Forma congènita: cerca de mutacions en el gen FOXG1.
- Variant amb epilèpsia precoç: cerca de mutacions en el gen CDKL5/NTNG1.
- Les altres formes atípiques: cerca de mutacions en els gens que es vagin descrivint com a responsables de l'RTT.
- Determinar el genotip del polimorfisme V66M del gen BDNF en totes les pacients RTT. Aquest polimorfisme sembla tenir un paper important en l'aparició de crisis epilèptiques a RTT, i així es pot arribar a un pronòstic en l'aparició d'epilèpsia i la gravetat de la mateixa.
- Comprovació de totes les mutacions no descrites i polimorfismes trobats en la nostra sèrie mitjançant diferents assaigs d'expressió proteica.
- Realitzar estudis d'inactivació del cromosoma X en els progenitors, per conèixer l'origen del cromosoma X portador de la mutació.
Pressupost:
Pressupost 3 anys: 310.844 €
Com pots col·laborar
